Моногенні та полігенні ознаки
Закономірності успадкування ознак людини, які визначаються одним геном. Такі ознаки називають моногенними. Є й полігенні ознаки, які контролюються двома і більшою кількістю неалельних генів. Такі гени можуть займати різні локуси як однієї хромосоми, так і негомологічних хромосом. Одні гени не функціонують відокремлено від інших, крім того, на їхню активність впливають чинники зовнішнього середовища. Отже, прояв великої кількості ознак людини (як й інших організмів) обумовлюється взаємодією певного набору неалельних генів і впливом цілого комплексу факторів довкілля.
Ознаки, на прояв яких впливають як гени, так і чинники навколишнього середовища, називають багатофакторними. Багатофакторні ознаки можуть бути як кількісними, так і якісними. Якісні ознаки характеризують певні властивості особини (колір очей або волосся, наявність чи відсутність хвороби тощо). Прояв кількісних ознак описується чисельно (наприклад, зріст, маса тіла, кількість пальців).
Типи взаємодії неалельних генів
Комплементарність - тип взаємодії неалельних генів, коли прояв ознаки можливий тільки за присутності у зиготі домінантних алелів цих генів (хоча б по одному для кожного гена). Отже, у цьому разі домінантний алель одного гена доповнює дію домінантного алеля іншого, неалельного. Прикладом комплементарної взаємодії генів у людини може бути так званий бомбейський феномен. Він пов’язаний з тим, що для прояву таких ознак, як групи крові (А(ІІ), В(ІІІ) та AB(IV)), потрібно, щоб у генотипі був присутній домінантний алель ще одного гена, який кодує поверхневий білок еритроцитів. Рецесивний алельний ген, який у людини трапляється досить рідко, у гомозиготному стані приводить до того, що всі особи мають 0(І) групу крові.
Епістаз - тип взаємодії неалельних генів, за якого один ген здатен пригнічувати дію іншого. Прикладом епістазу в людини може бути така ситуація: ген раннього облисіння пригнічуватиме прояв генів, які зумовлюють певний колір волосся на голові.
Досить складним варіантом взаємодії неалельних генів є полімерія, коли декілька неалельних генів впливають в одному напрямку на формування певної ознаки. Часто ступінь прояву такої ознаки залежить від того, скільки домінантних алелів таких неалельних генів беруть участь у цьому процесі. Отже, що більше домінантних алелів неалельних генів беруть участь у формуванні певної ознаки, то сильніше виражено її прояв.
Якісними багатофакторними ознаками можуть бути, наприклад, деякі вроджені вади розвитку (повна або часткова відсутність півкуль головного мозку (аненцефалія), спинномозкова грижа та більшість розповсюджених захворювань (інфаркт міокарда, астма, атеросклероз, неспадкові форми онкозахворювань тощо), але закономірності їх успадкування такі самі, як і в кількісних. Для пояснення розподілу подібних ознак у популяціях людей було запропоновано модель порога: ознака проявляється тільки в тих особин, у яких кількість "генів схильності" перевищує певний поріг.
Модель порога, яка описує генетичну схильність до розповсюджених хвороб людини. По осі абсцис відкладено кількість "генів схильності", по осі ординат - частку людей, у яких ці варіанти присутні в генотипі
У медичній практиці модель порога застосовують також і для "класичних" кількісних ознак, об’єднуючи відповідні варіанти їхнього прояву в так звану норму та патологію: наприклад, дистрофія, нормальна маса тіла, клінічне ожиріння. Величина порога для окремих індивідуумів залежить від різноманітних чинників: статі особи, способу життя, факторів довкілля. Умови життя можуть значно зсувати поріг і збільшувати чи зменшувати кількість "генів схильності", потрібну для прояву ознаки та, відповідно, впливати на ризик розвитку захворювання.
Пошук генів багатофакторних ознак
Полігенність (тобто явище, коли певний стан ознаки визначається взаємодією неалельних генів) і значна залежність прояву багатофакторних ознак від впливу зовнішніх чинників ускладнюють їхній генетичний аналіз.
Важливим завданням медичної генетики є пошук генів-кандидатів, які зумовлюють багатофакторні ознаки. Першим етапом цього є встановлення внеску генома та факторів середовища у прояв певного стану ознаки, оскільки навіть у межах однієї родини іноді важко з’ясувати: схожість за деякими станами ознак між родичами підтверджує факт успадкування цієї ознаки або свідчить тільки про вплив однакових умов існування.
Для відокремлення дії факторів зовнішнього середовища від внеску генома на прояв певної ознаки в генетиці людини використовують близнюновий метод. Він базується на порівнянні збігу прояву станів певних ознак у близнят. У людини близнята народжуються із частотою приблизно 1 двійня на 84 пологи (трійні — 1 на 7000). Третину з них становлять однояйцеві близнята.
Геноми в однояйцевих близнят є однаковими, і фенотипові відмінності між ними будуть, зумовлені лише впливом факторів середовища під час зародкового розвитку та після народження. Під час обстеження пар одностатевих близнят важливо точно встановити, чи є вони одно- чи різнояйцевими. Це визначають або за подібністю прояву в пари близнят ознак, що мінімально залежать від впливу факторів середовища (група крові, колір очей, волосся), або використовуючи аналіз варіабельних послідовностей генома (поміркуйте, як за аналізом молекул ДНК можна встановити, є близнята одно- чи різнояйцевими).
Вплив спадкових факторів на прояв ознаки розраховують, порівнюючи відсоток пар близнят з ідентичним проявом потрібної ознаки в одно- та різнояйцевих близнят. Чисельно внесок генотипу в розвиток тієї чи іншої ознаки виражають як коефіцієнт успадковуваності (H), який можна розрахувати за простою формулою:
де KM - конкордантність (у %) однояйцевих, KD - різнояйцевих близнят (конкордантність - наявність певного стану ознаки в обох близнят).
Якщо H = 1, то ознака повністю зумовлена геномом, за H = 0 - виключно факторами середовища. Наприклад, коефіцієнт успадковуваності для кольору волосся дорівнює 0,86, що свідчить про переважний внесок генетичних факторів у формування ознаки, але є також певний вплив середовища (0,14). Для надлишкової маси тіла коефіцієнти успадковуваності дорівнюють 0,4 (для віку 18—20 років) та 0,35 (для людей після 45 років), що вказує на більш значний вплив факторів середовища, але генетичний компонент також відіграє істотну роль.
Пошук генів схильності до поширених хвороб серед тих, що зумовлюють моногенні спадкові хвороби з подібною симптоматикою
Якщо певна спадкова хвороба пов’язана з мутацією відповідного гена (найчастіше такою, що кардинально порушує його роботу), то неспадкова форма цього захворювання також може бути пов’язана зі змінами саме цього гена. Такі зміни не проявляються у фенотипі за нормальних умов навколишнього середовища, але можуть проявлятися за несприятливих змін довкілля. Так, мутація у гені, що кодує гормон інсулін, є причиною спадкової форми цукрового діабету, однак деякі варіанти в будові цього гена пов’язані лише з високою схильністю до цього захворювання. У першому випадку мутація призводить до відсутності синтезу інсуліну взагалі, а у другому - змінений ген працює задовільно в нормальних умовах, але в разі збільшення надходження глюкози в організм не може забезпечити потрібної кількості інсуліну.
Пошук генів-кандидатів, спираючись на відомості про регуляцію нормальних фізіологічних процесів
Якщо ми знаємо, як регулюються відповідні процеси в організмі і до яких патологічних наслідків може призвести їхнє порушення, то логічно припустити, що певні варіації у генах, які кодують ключові регуляторні білки чи ферменти, можуть бути причинами патологічних (чи нормальних) проявів багатофакторної ознаки. Відомо, що в разі шизофренії порушується відповідь нейронів на нейромедіатор дофамін. Аналіз варіантів генів рецепторів дофаміну показав, що деякі з них чітко пов’язані зі схильністю до цього важкого психічного захворювання.
Повногеномний аналіз зчеплень
Поаногеномний аналіз зчеплень базується на тому, що як маркери одночасно використовують велику кількість варіабельних послідовностей у геномі людини, які розташовані у всіх хромосомах (за винятком Y-хромосоми). Цей підхід дає можливість ідентифікувати одночасно кілька локусів у геномі людини, де можуть бути розташовані гени-кандидати, що впливають на прояв кількісної ознаки (інколи навіть ті, функція яких раніше була невідомою).
Отже, дослідження успадкування багатофакторних ознак у людини має важливе практичне значення, оскільки дає можливість виявляти причини спадкових зах
.png)