Вересень 1493 - червень 1496 р Метою цієї подорожі була - організація нових колоній, тому на флотилію увійшли аж 17 кораблів. Серед моряків там були і священики, і дворяни, чиновники і придворні. З собою везли домашніх тварин, сировину, їжу. В результаті експедиції, Колумб проклав більш зручний шлях в "Західну Індію", повністю підкорений острів Еспаньола (Гаїті), і почалося винищення місцевого населення.
Колумб і раніше вважав, що знаходиться в Західній Індії. У другій подорожі ще відкрили острова, в тому числі Ямайку і Пуерто-Ріко. На Еспаньола іспанці знайшли в глибині острова золоті поклади і почали його видобуток, за допомогою поневолення місцевих жителів. Виникали повстання робітників, однак беззбройні місцеві жителі були приречені. Вони гинули в результаті придушення бунтів, хвороб привезених з Європи, голоду. Частину місцевого населення обклали даниною, звертали в рабство.
Іспанських правителів не влаштовували ті доходи, які приносили нові землі, і тому дозволили всім бажаючим переселятися на нові землі, а з Колумбом розірвали договір, тобто позбавили його правом управляти новими землями. В результаті, Колумб вирішується на поїздку в Іспанію, де домовляється з королями про повернення своїх привілеїв, і про те, що на нові землі будуть перебувати ув'язнені, які і будуть працювати і освоювати території, до того ж Іспанія буде звільнена від небажаних елементів суспільства.