Гранд-Каньйон був виявлений європейцями в 1540 році – це зробили іспанські конкістадори, які шукали золото індіанців. Вважається, що величезний каньйон викликав у них не стільки захоплення, скільки обурення, оскільки виявився нездоланною перешкодою для кінного загону іспанців, які змушені були шукати іншу дорогу вглиб материка.
На території Гранд-каньйону досі проживає плем’я північноамериканських індіанців гавасупаі, що перекладається як «люди синьо-зеленої води».